برنامه ای که فقط برای جداسازی یک کلون پایدار و با بیان بالا به سه تا شش ماه زمان نیاز دارد، از برنامه عقب نیست. یکی که در مقیاس 2000 لیتری متوجه می شود که یک مرحله بافر نمی تواند بازتولید شود، است. فرآیند توسعه بیولوژیک وجود دارد تا آن اکتشافات را به کوچکترین و ارزانترین مقیاس موجود منتقل کند، جایی که یک آزمایش ناموفق به جای هزینه GMP یک هفته هزینه دارد.

آنچه که فرآیند توسعه بیولوژیک در واقع پوشش می دهد

فرآیند توسعه بیولوژیک، توالی مرحله‌ای از مهندسی رده سلولی، کشت بالادست، خالص‌سازی پایین‌دست، توصیف تحلیلی، فرمول‌بندی و تأیید فرآیند است که یک مولکول کاندید را به یک ماده دارویی تبدیل می‌کند که می‌تواند به‌صورت تکرارپذیر در مقیاس تجاری تولید شود. این یک دنباله کاهش ریسک است تا یک چک لیست، و هر مرحله وجود دارد تا شکست ها ارزان اتفاق بیفتند.

توسعه در دو مسیر به طور همزمان اجرا می شود. مسیر محصول مالک مولکول، فرمولاسیون و طرح بالینی است. مسیر فرآیند مالک رده سلولی، کشت و قطار تصفیه است. آنها در انتقال فناوری با هم ملاقات می کنند، و این واگذاری جایی است که فرضیات منتقل شده از یک نیمکت آزمایشگاهی در یک کارخانه گران می شود.

تصمیمات بالادستی که قیمت تمام شده کالا را قفل می کند

توسعه بالادستی هزینه کالاها را تعیین می کند، زیرا تیتر و مدت زمان کشت، حجم بیوراکتور را تعیین می کند که یک محصول برای کل عمر تجاری خود اشغال می کند. فرآیندی که 2 گرم در لیتر به جای 5 گرم در لیتر تحویل می دهد، صرفاً هزینه بیشتری در هر گرم ندارد. برای ساختن همان جرم به امکانات بزرگتری نیاز دارد.

برای آنتی بادی های مونوکلونال پلت فرم بالغ است: سلول های CHO، محیط های شیمیایی تعریف شده، یک دسته تغذیه ده تا چهارده روزه و تیتر در محدوده سه تا هشت گرم در لیتر. پارامترهای کنترل به خوبی شناخته شده هستند، با دمای نزدیک به 37 درجه سانتیگراد، اکسیژن محلول بین 30 تا 50 درصد و pH بین 6.8 و 7.2، اما مقیاس خطی ندارند. زمان اختلاط، انتقال اکسیژن و سرعت نوک همگی با هندسه رگ تغییر می کنند، به همین دلیل است که افزایش مقیاس به جای ضرب، یک تمرین مدل سازی است.

سیستم‌های تخمیر آزمایشی و تولیدی معمولاً طولانی‌ترین مورد در منطقه فرآیند هستند، بنابراین تصمیم کشتی زودتر گرفته می‌شود و دیرتر از آن دفاع می‌شود. یک نقطه مرجع مفید تکمیل شده است پروژه تخمیر زیستی که در آن یک پلت فرم کشتی باید هم توسعه فرآیند و هم عرضه آزمایشی را ارائه می‌کرد.

تخمیرکننده مکانیکی همزن از جنس استنلس استیل پایلوت برای کشت میکروبی تخمیر آزمایشی برای کشت سویه و بهینه‌سازی پارامتر، در جایی قرار می‌گیرد که انتخاب‌های کشتی اولیه از توسعه فرآیند بعدی و عرضه آزمایشی پشتیبانی می‌کنند. مشاهده محصول →

تصفیه پایین دست: جایی که بازده و جدول زمانی ناپدید می شوند

پردازش پایین‌دستی جایی است که اکثر شکست‌های فرآیند ظاهر می‌شوند، زیرا یک قطار تصفیه پنج مرحله‌ای می‌تواند بیش از نیمی از محصول را از دست بدهد و هر مرحله حفظ شده برای خلوص نیز باید برای ترخیص تأیید شود. یک قطار آنتی‌بادی مونوکلونال معمولی با جذب میل ترکیبی شروع می‌شود، سپس غیرفعال‌سازی ویروس با pH پایین، سپس یک یا دو مرحله پرداخت، سپس اولترافیلتراسیون و دیافیلتراسیون شروع می‌شود. بازده و خلوص در هر مرحله با یکدیگر معامله می‌شوند و این معامله توسط داده‌های ترخیص ثبت شده در تنظیم‌کننده ثابت می‌شود.

فیلتراسیون غشایی و سیستم‌های جریان مماسی در انتهای قطار قرار دارند، جایی که ضریب غلظت، حجم دیافیلتراسیون و سطح غشاء تعیین می‌کنند که آیا این دسته با مخزنی که قبلاً دارید مناسب است یا خیر.

تجهیزات جداسازی غشای استخراج گیاه برای شفاف سازی و تغلیظ سیستم فیلتراسیون غشایی برای عصاره های گیاهی و محصولات تخمیر، مناسب برای مراحل تصفیه و غلظت در انتهای یک قطار پایین دست. مشاهده محصول →

روش های تحلیلی و فرمولاسیون: گلوگاه آرام

کار تحلیلی و فرمولاسیون به ندرت اولین دسته بالینی را به تأخیر می اندازد، اما تقریباً همیشه درخواست مجوز را به تأخیر می اندازد، زیرا نه صلاحیت روش و نه داده های پایداری نمی توانند فشرده شوند. یک روش غیرمجاز نمی تواند مقدار زیادی را آزاد کند و یک مطالعه پایداری در زمان واقعی اجرا می شود.

فرمولاسیون بیولوژیک معمولاً به معنای بافر، عامل تونیک، سورفکتانت و گاهی اوقات یک قند یا یک اسید آمینه است. محصولات زیر جلدی غلظت را به محدوده 100 تا 150 میلی‌گرم در میلی‌لیتر می‌رسانند، جایی که ویسکوزیته، تجمع و تحمل محل تزریق دیگر جزییات فرمول نیستند و به مشکلات توسعه تبدیل می‌شوند. ارائه های مایع ساده تر است. نمایش های خشک شده با دمای پایین لیوفیلیزه یا خلاء زمانی انتخاب می شوند که مولکول نتواند در زنجیره سرد دوام بیاورد.

اعتبار سنجی فرآیند و انتقال فناوری

اعتبار سنجی فرآیند برای یک بیولوژیک یک تعهد مادام العمر است تا یک کمپین واحد، و اجرای PPQ از سه لات تجاری متوالی تنها قابل مشاهده ترین نقطه بازرسی آن است. خصوصیات فرآیند در درجه اول قرار می گیرد: یک مدل مقیاس پایین واجد شرایط، محدوده های قابل قبول اثبات شده، و یک تقسیم قابل دفاع بین پارامترهای فرآیند حیاتی و ویژگی های کیفیت حیاتی.

انتقال فناوری بیشتر ریسک برنامه‌ریزی را به همراه دارد، زیرا سایت دریافت‌کننده پارامترها را به ارث می‌برد اما دانش ضمنی پشت آن‌ها را به ارث می‌برد. بسته انتقالی که زمان‌های نگه‌داری، دستور آماده‌سازی بافر یا رفتار اختلاط را حذف می‌کند، این شکاف‌ها را در طول دوره‌های مهندسی، زمانی که نیروگاه از قبل پر است، آشکار می‌کند.

انتخاب تجهیزات و امکاناتی که جدول زمانی را تعیین می کند

هنگامی که فرآیند ثابت شد، لیست تجهیزات طولانی مدت معمولاً به جای علم، برنامه زمان بندی را تعیین می کند. میله‌های زیر زمان‌های تولید معمول صنعت را نشان می‌دهند که برای قطار بیولوژیک جدید نقل‌شده است. تغییر اندازه ظرف پس از خرید باعث راه اندازی مجدد ساعت می شود.

انتخاب مواد و پایان به طور همزمان حل می شود. سطوح تماس با محصول برای یک بیولوژیک معمولاً فولاد ضد زنگ SUS316L با روکش داخلی تقریباً 0.4 تا 0.8 میکرومتر Ra است، جوش داده شده و غیرفعال شده و چرخه‌های تمیز در محل باید در کنار فرآیند تأیید شوند. مجموعه‌های یک‌بار مصرف بار تمیز کردن را به تامین‌کننده منتقل می‌کنند، اما بار اسناد قابل استخراج و قابل شستشو را نیز به پرونده شما منتقل می‌کنند.

چک لیست های تجهیزات ارزش خواندن قبل از منجمد شدن مشخصات را دارند و یک نقطه شروع عملی این راهنما است. هنگام انتخاب تجهیزات برای یک پروژه تخمیر زیستی به دنبال چه چیزی باشید .

خطوط تولید استخراج کلید در دست برای پردازش گیاهی، گیاهی و CBD رده خطوط استخراج کلید در دست برای پکتین، گیاهان، پلی فنول های چای، آستاگزانتین، رزماری، کورکومین، روغن شاهدانه و CBD، مفید قبل از انجماد مشخصات پروژه. مشاهده محصول →

سوالات متداول در مورد فرآیند توسعه بیولوژیک

فرآیند توسعه بیولوژیک چقدر طول می کشد؟

از انتخاب مولکول تا اولین تایید تجاری، بیولوژیک ها معمولا چهار تا هفت سال طول می کشد. مرحله توسعه خود، از رده سلولی تا فرآیند فعال‌سازی فاز I، معمولاً 18 تا 30 ماه طول می‌کشد و مابقی آن را تأمین بالینی، تأیید فرآیند و بررسی نظارتی در نظر می‌گیرد.

تفاوت بین پردازش بالادستی و پایین دستی چیست؟

پردازش بالادست همه چیز را از ویال سلول ها تا برداشت را پوشش می دهد: خط سلولی، محیط کشت، کنترل بیوراکتور و بازیابی مایع کشت. پردازش پایین دست این برداشت را از طریق کروماتوگرافی ضبط، غیرفعال سازی ویروسی، پرداخت، اولترافیلتراسیون و فرمولاسیون انجام می دهد. بالادست میزان تولید محصول را تعیین می کند. پایین دست تصمیم می گیرد که چقدر زنده بماند.

چرا اعتبار سنجی فرآیند برای بیولوژیک ها اجباری است؟

بیولوژیک ها را نمی توان به طور کامل تنها با آزمایش محصول نهایی مشخص کرد، بنابراین تنظیم کننده ها به شواهدی نیاز دارند که نشان دهد خود فرآیند به طور مداوم کیفیت مورد نیاز را ارائه می دهد. در عمل، این به معنای یک مدل کوچک‌سازی واجد شرایط، خصوصیات همسو با ICH Q8 تا Q11 و سه لات PPQ متوالی قبل از انتشار تجاری است.

سرعت بخشیدن به کدام مرحله با بودجه بیشتر سخت تر است؟

صلاحیت روش تحلیلی و پایداری در زمان واقعی، زیرا هر دو به زمان تقویم و داده‌های جمع‌آوری‌شده در فواصل زمانی مشخص بستگی دارند. توسعه خط سلول و فرآیند را می توان موازی یا برون سپاری کرد، اما یک مطالعه پایداری دوازده ماهه را نمی توان بدون تضعیف پرونده کوتاه کرد.