یک بیوراکتور یکبار مصرف 200 لیتری با سرعت 4.2 گرم در لیتر کار می کند و تیم آزمایشی راضی است. هجده ماه بعد همان کلون وارد یک قطار ضد زنگ 2000 لیتری می شود و سانتریفیوژ پشته دیسکی ظرف چهل دقیقه پس از برداشت خود را کور می کند. مولکول تغییر نکرد. روند انجام شد.

توسعه داروی بیولوژیک معمولاً به عنوان یک برنامه علمی توصیف می شود. زمانی که یک نامزد به پرونده تحقیقاتی داروی جدید می رسد، به یک برنامه سرمایه ای نیز تبدیل شده است: خط سلولی، رسانه، هندسه بیوراکتور، رزین کروماتوگرافی، حجم بافر، ابزارهای تمیز و ظرفیت تکمیل، سال ها قبل از اولین دسته تجاری متعهد شده اند. معکوس کردن این تعهدات پرهزینه است، به همین دلیل است که گفتگوی تجهیزات به جای فاز مهندسی، به فاز یک تعلق دارد.

آنچه در ادامه می‌آید به مسیر توسعه از سمت فرآیند نگاه می‌کند: آنچه که هر مرحله از سخت‌افزار می‌خواهد، جایی که افزایش مقیاس تمایل به شکستن دارد، و کدام مشخصات ارزش بحث اولیه را دارند.

آنچه توسعه داروی بیولوژیک باید ارائه دهد

توسعه داروی بیولوژیک دنباله ای از کشف، ساخت خط سلولی، فرآیند و توسعه تحلیلی و تولید GMP است که یک مولکول تولید شده بیولوژیکی را به یک داروی تایید شده و قابل تکرار تبدیل می کند.

بیولوژیک یک داروی درمانی است که ماده فعال آن توسط یک سیستم زنده تولید یا مشتق شده است. این دسته شامل پروتئین‌های نوترکیب و آنتی‌بادی‌های مونوکلونال، واکسن‌ها، فرآورده‌های خونی، درمان‌های سلولی و ژنی، و مولکول‌های پیچیده مشتق‌شده از تخمیر مانند الیگوساکاریدهای شیر انسان است.

سه پیامد به دنبال دارد. محصول با فرآیند آن تعریف می شود، زیرا گلیکوزیلاسیون، تجمع، انواع بار و سطح پروتئین سلول میزبان همه به نحوه رشد سلول ها و نحوه برداشت بستگی دارد. تغییرات کوچک فرآیند می‌تواند ویژگی‌های کیفیت حیاتی را جابه‌جا کند، بنابراین کار مقایسه‌پذیری پس از تغییر به‌جای یادداشت، یک کمپین است. و هزینه کالا تحت تسلط خالص سازی و تجزیه و تحلیل است، نه ظرف تخمیر، جایی که بسیاری از بودجه های اولیه نادرست هستند.

خواندن آن جدول به عقب برای خرید مفید است: هر ردیف در ستون بیولوژیک به یک قطعه از تجهیزات، یک ابزار کاربردی یا یک روش تحلیلی تبدیل می شود که باید قبل از عرضه بالینی وجود داشته باشد.

Upstream: سیستم بیان را با کشتی مطابقت دهید

توسعه بالادستی تصمیم می‌گیرد که آیا یک فرآیند می‌تواند تیتر و مشخصات ناخالصی ثابتی را در مقیاس تجاری داشته باشد یا خیر، و این نتیجه به سیستم بیان، بیوراکتور و میزان تطابق نزدیک این دو بستگی دارد.

پلت فرم بیان اول، سخت افزار دوم

خطوط تخمدان همستر چینی هنوز اکثر برنامه‌های آنتی‌بادی مونوکلونال را حمل می‌کنند، سیستم‌های میکروبی برای قطعات و پروتئین‌های ساده کارآمد باقی می‌مانند، و تخمیر مخمر یا باکتری اکنون از محصولات پیچیده‌ای پشتیبانی می‌کند که زمانی فقط برای پستانداران در نظر گرفته می‌شد. این انتخاب تقاضای اکسیژن، حساسیت برشی و رژیم تمیز کردن را برطرف می کند، بنابراین باید قبل از هر نقل قول کشتی باشد.

• انتقال جرم حجمی باید در بزرگترین مقیاس نشان داده شود، نه اینکه از یک ظرف شیشه ای 10 لیتری برون یابی شود.
• توان ورودی در هر حجم و سرعت نوک پروانه دوز برشی را تنظیم می کند و بین فروشندگان قابل تعویض نیستند.
• حلقه‌های خوراک، pH و اکسیژن محلول برای تغذیه دسته‌ای با چگالی بالا و پرفیوژن نیاز به چرخش کافی دارند.
• استریل کردن و تمیز کردن باید در جای خود تایید شود، زیرا بیوراکتوری که نمی توان به طور قابل اعتماد تمیز کرد، به منبع آلودگی با دم بلند تبدیل می شود.

در مقیاس آزمایشی، سؤال صادقانه این نیست که کدام گزینه مدرن است، بلکه این است که کدام گزینه در جدول زمانی بالینی باقی می ماند. یک قطار یکبار مصرف می تواند در چند ماه حرکت کند. یک قطار ضد زنگ معمولاً به یک سال یا بیشتر نیاز دارد، به علاوه ساختمانی که در اطراف آن آماده شده است.

تخمیر کننده مکانیکی استیل ضد زنگ با مقیاس پایلوت تخمیر از جنس استنلس استیل در مقیاس آزمایشی برای کشت میکروبی، با استریلیزاسیون درجا و کنترل دما، pH، اکسیژن محلول، هم زدن و هوادهی با صفحه نمایش لمسی. مشاهده محصول →

هر مسیری که انتخاب شود، اسکید خلبان باید همان منطق ابزار دقیق قطار تجاری را داشته باشد، زیرا انتقال فناوری داده ها را مقایسه می کند، نه اهداف را.

پایین دست: جایی که هزینه و شگفتی ها متمرکز می شوند

پردازش پایین دستی معمولاً اکثر هزینه کالاها را برای یک پروتئین درمانی به دوش می کشد، و اینجاست که ابتدا شگفتی های افزایش مقیاس ظاهر می شود.

محدودیت اتصال در اکثر مجموعه های پایین دستی ستون نیست. این حجم بافری است که گیاه می تواند تهیه کند و مدت زمان نگهداری محصول در زمان انتظار تحمل می کند.

شفاف سازی سزاوار توجه ویژه است، زیرا تصمیم برداشت در کل قطار جریان دارد. یک سانتریفیوژ پشته دیسکی با بارگیری مواد جامد بالا در یک ردپای فشرده کنترل می کند اما سلول ها را در معرض برش قرار می دهد. فیلتراسیون عمقی ملایم‌تر است و کاهش آن آسان‌تر است، اما رسانه‌ها را مصرف می‌کند و یک خط هزینه یکبار مصرف اضافه می‌کند. بسیاری از برنامه‌ها ترکیبی را اجرا می‌کنند، و انتخاب باید با جریان فید در دست باشد تا ترجیح عمومی.

سانتریفیوژ پشته دیسک عمودی برای جداسازی جامد-مایع جداکننده پشته دیسک عمودی با سرعت بالا برای شفاف سازی عصاره های گیاهی و آبگوشت تخمیر، با قطعات تماس فولادی ضد زنگ و تخلیه مداوم مایع شفاف. مشاهده محصول →

مراحل کروماتوگرافی بر اساس حجم رزین و ارتفاع بستر مشخص می‌شوند، اما محدودیت‌های عملی در آماده‌سازی بافر، ظرفیت مخزن و زمانی که ممکن است یک ستون بین شستشو و تمیز کردن قرار گیرد ظاهر می‌شود. این محدودیت ها قبل از سفارش لغزش در توضیحات فرآیند تعلق دارند.

افزایش مقیاس و انتقال فناوری: با مکانیزم تعریف کنید

افزایش مقیاس زمانی کار می کند که پارامترهایی که کیفیت را کنترل می کنند به صورت مکانیکی درک شوند، بنابراین می توان آنها را به جای کپی کردن به عنوان اعداد، در یک مخزن دیگر دوباره برقرار کرد.

پارامترهایی که به خوبی حرکت می کنند عبارتند از زمان اختلاط، ضریب انتقال اکسیژن، توان ورودی در هر حجم، سرعت نوک، حذف دی اکسید کربن و مشخصات تغذیه. هندسه حرکت نمی کند، بنابراین پروانه یکسان با سرعت نوک یکسان در یک کشتی بلندتر زمان ترکیب متفاوتی را ارائه می دهد. بنابراین، یک مدل کوچک‌سازی واجد شرایط مفیدترین دارایی است که یک تیم فرآیندی می‌تواند داشته باشد، زیرا اجازه می‌دهد بدترین شرایط بدون مصرف ظرفیت تجاری آزمایش شود.

دو مرحله مهندسی معمولاً برای تأیید انتقال کافی است، مشروط بر اینکه معیارهای پذیرش حول کیفیت محصول نوشته شده باشد و نه حول یک مقدار پارامتر که اتفاقاً در مقیاس آزمایشی کار می کند. جایی که یک پارامتر باید جابجا شود، پانل تحلیلی و آرگومان مقایسه پذیری توجیه می شوند.

انتخاب تجهیزات در این مرحله مستحق همان دقت طراحی فرآیند است و به بررسی معیارهای عملی که یک سیستم تخمیر قابل سرویس را از یک سیستم دشوار جدا می‌کند، کمک می‌کند. چک لیست ساختار یافته برای انتخاب تجهیزات تخمیر زیستی ابزار دقیق، قابلیت تمیز کردن و مستندات را در یک پاس پوشش می دهد.

سیستم مخزن تخمیر زیستی سفارشی برای HMOs سیستم تخمیر قابل تنظیم آزمایشگاهی تا مقیاس صنعتی، با طراحی آسپتیک و کنترل زمان واقعی دما، pH، اکسیژن محلول و هم زدن برای تولید میکروبی. مشاهده محصول →

نقشه راه توسعه و محل تخصیص سرمایه

برنامه‌های بیولوژیک از پنج دروازه قابل تشخیص عبور می‌کنند، و بزرگترین تعهدات تجهیزات معمولاً در دوم و سوم، مدت‌ها قبل از وجود داده‌های محوری، امضا می‌شوند.

ظرفیت خلبانی که خیلی زود ساخته شده است، سرمایه بیکار است. ظرفیت خلبانی که خیلی دیر ساخته شده است آزمایشی با تأخیر است. یک قطار منعطف که می تواند مجدداً مورد استفاده قرار گیرد معمولاً هزینه کمتری نسبت به هر دو اشتباه دارد.

برنامه هایی که چندین عملیات واحد را تحت یک محدوده مهندسی قرار می دهند، راه اندازی را کوتاه می کنند، زیرا روال لوله کشی، ابزار دقیق و تمیز کردن توسط یک تیم هماهنگ می شوند. پروژه های تخمیر یکپارچه که به صورت یک بسته ارائه می شوند، مانند این مرجع پروژه تخمیر زیستی ، نشان می دهد که چگونه تجهیزات خلبانی و تولیدی می توانند از ابتدا فلسفه کنترل را به اشتراک بگذارند.

کیفیت، GMP و مستندات

در تولید بیولوژیک، مستندات تجهیزات بخشی از ارسال نظارتی است و نه اضافی پس از فروش.

• گواهی مواد به EN 10204 3.1 برای قطعات تماس محصول، قابل ردیابی به شماره های حرارتی.
• پرداخت سطح 0.4 میکرون Ra یا ریزتر روی سطوح تماس محصول، با اندازه گیری به جای ادعا تأیید می شود.
• اعتبار سنجی تمیز کردن و استریلیزاسیون، از جمله تست پوشش و بررسی تخلیه پذیری.
• کنترل‌های یکپارچگی داده‌ها با 21 CFR قسمت 11 و ضمیمه 11 اتحادیه اروپا برای سوابق دسته‌ای الکترونیکی تراز شده است.
• یک بسته صلاحیت کامل: پروتکل های FAT، SAT، IQ و OQ با گزارش های اجرا شده.
• اعلان کنترل را تغییر دهید، بنابراین تجدید نظر تامین کننده به یک انحراف گزارش نشده تبدیل نمی شود.

بسته مستندات را قبل از امضای سفارش خرید بخواهید نه بعد از تست پذیرش کارخانه.

هیچ کدام از اینها پر زرق و برق نیست و همه آنها بررسی شده است. ظرفی با جوش زیبا و بدون قابلیت ردیابی عدد حرارتی، یافته ای است که منتظر نوشتن است.

سوالات متداول